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怎么看桂枝汤的“半日许令三服尽”


来源:技术中心 发布时间:2011/05/25

     《伤寒论》关于桂枝汤的给药方案有如下论述:“若一服汗出病差,停后服,不必尽剂。若不汗,更服依前法。又不汗,后服小促其间,半日许令三服尽。”其意即在用桂枝汤解肌发表时,患者服一剂后,如汗出病愈,可不再服;如服后不发汗,可再服;如再服后仍未发汗,可缩短些时间继续服,半天可连服三剂。这段描述是否有道理?我们就想,现代药动学研究的首要目的就是为了用以设计和优化给药方案,能否用化学药物的药动学方法来诠释桂枝汤的传统给药方案。
       化学药物的药动学研究,在方法学上大体分为两类:生物效应法和血药浓度法。由于化学药物绝大多数都为单一化合物,20世纪70至80年代,随着检测技术的发展提高和数学函数的应用,通过血药浓度的经时变化形成诸多药代参数,已比较成熟并成为主流方法。当时,我国也有不少学者用血药浓度法测定了中药一些化学单体的药代参数,对中药的药动学研究起了推动作用。但用单一化合物的参数难以去设计和优化含有该成分的复方给药方案。
        1985年,赫梅生教授把药动学中多点动态测定原则与用动物死亡率测定蓄积性方法结合起来,提出估算药物体存率和表观半衰期的中药及其复方药动学的毒效法。同年,李耐三教授在Levy&Smolen等工作基础上,以剂量一药理效应曲线、时间-药理效应曲线转换成体内药量-时程曲线、推算中药药动学参数的药理法。20世纪80至90年代,中国中医科学院的研究者引用了他们的方法探讨了桂枝汤的表观药动学参数,同时以药效动力学的参数作了比较。结果发现,3种方法所得的参数值相差较大。以指导给药方案影响最主要的消除半衰期而论,以赫梅生的毒效法测得的为17.1小时;以李耐三的药理法(包括解热、发汗、抗炎、抑制肠蠕动亢进)测得的分别为1.34小时、1.59小时、1.02小时和1.79小时,即在1.02小时到1.79小时之间;中国中医科学院的研究者药效动力学测得的分别为2.96小时、2.62小时、2.76小时和5.87小时,即对解热、发汗和抗炎的消除半衰期值很接近(在2.6小时到3小时之间),而对肠蠕动药效的半衰期值则高出l倍。
       如何认识三种不同的方法获得不同的结果?我们认为,毒效法的表观半衰期值较另两法的显著为高,因它反映的是桂枝汤毒性组分的动力学过程,且又是腹腔给药;而李耐三的表观消除半衰期,理论上应是桂枝汤药效物质在体内过程中的参数,属药动学参数(PK);而我们的则是药效动力学参数,是PD。从设计理念上,李耐三的药理法和我们的药效法的同时检测,似是PK一PD的结合。从二者的参数中能否推测:桂枝汤解热和抑制肠蠕动的药效物质在体内蓄积达高峰后,需要用相似的时间才出现药效的高峰,而发汗、抗炎的药效物质所呈现的药效则较快;而药效物质的消除要比药效的消除时间快1倍。很可惜,由于桂枝汤解热、抗炎等药效物质尚在探讨中,对它们及它们的活性单体也缺乏足够的药代资料,我们还没有这方面的数据。
       已知药代参数的药物消除半衰期是确定给药方案的重要参数,一般以消除半衰期的时长作为再次给药的时间间隔。李耐三教授的方法估测所得的桂枝汤表观消除半衰期和用药效动力学方法估测所得药效消除半衰期,何者能更好应用于给药方案的制订?为此,我们以解热和抗炎为药效作用指标,以这两种消除半衰期时值作为重复给药的间隔期,将一日总剂量等分成3次给予,在大鼠上作了比较实验。虽然在实验设计上尚有进一步提高的可能,但结果初步提示,表观消除半衰期和药效消除半衰期制订的两种给药方案的药效作用,均比总剂量一次投予的药效作用为强,其中,以药效消除半衰期制订的给药效果更强。联系《伤寒论》对桂枝汤解肌发表的给药可“半日许令三服尽”的描述,以表观消除半衰期分3次给药的时间间隔约为3小时(解热作用)和2小时〔抗炎作用),以药效消除半衰期分3次给药的时间间隔约为6小时和5小时,两者都在半日内,也以药效消除半衰期设计的方案似更符合“半日许。
       本着古为今用的宗旨,提示我们在应用桂枝汤的改剂型新药“桂枝颗粒”时,是否提示患者在治疗风寒感冒时,也可参考服一袋桂枝颗粒后,如汗出病愈,可不再服;如服后不发汗,可再服一袋;如再服后仍未发汗,可缩短些时间继续服一袋,半天可连服三袋。使桂枝颗粒最快发挥治疗作用,解除感冒困扰。